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ALDACTON 25mg
1 kasten= 20tab/25mg von PFIZERU.S.A Die Erfindung bezieht sich auf die Verabreichung eines systemisch aktiven Antiandrogens, nämlich Spironolacton. durch die Haut. Die Erfindung offenbart eine pharmazeutische Formulierung mit guten kosmetischen Eigenschaften und einem geringen Irritationspotential die für die topische Behandlung von Akne vulgaris seborrhoische Dermatitis und Hirsutismus geeignet ist. Ein Mittel, welches Spironolacton mit einer Raten die eine therapeutische Konzentration sicherstellen würde, am Wirkungsort (die Talgdrüsen) bereitstellt, aber andererseits keinen bedeutenden Überschuß für den allgemeinen Blutkreislauf (zur Vermeidung von nicht-erwünschten systemischen Effekten) produziert sollte definierte Mengen von Chemikalien enthalten welche die Grenzeigenschaften der obersten Schicht der Epidermis minimieren. Solche Chemikalien sind: Ölsäure, 1-Methyl-2-pyrrolidon, 2,2- Dimethyloctansäure und N,N-Dimethyllauramid/Propylenglycolmonolaureat oder Kombinationen davon. Der Ausdruck "Spironolacton". wie er hier in der Beschreibung verwendet wird bezieht sich auf Aldacton, 3-(3-Oxo-7 -α acetylthio-17β-hydroxy-androst-4-en-17α-γ1) propiolacton mit der folgenden Formel: Die Erfindung bezieht sich auf die topische Behandlung von Akne vulgaris, Seborrhoe und Hirsutismus mit dem Steroid Spironolacton und insbesondere auf Wege der Bereitstellung von therapeutisch nützlichen Konzentrationen des Antiandrogens am Wirkungsort, den Talgdrüsen, wobei ein Überschuß des Arzneimittels in dem Blutkreislauf auf einem geringen Niveau gehalten wird, wodurch systemische Nebeneffekte vermieden werden. Die seborrhoische Akne ist eine Hautkrankheit, die sowohl bei weiblichen wie bei männlichen Teenagern sehr oft vorkommt. Sie ist gekennzeichnet durch die Gegenwart von entzündeten Hautverletzungen, die normalerweise an den Wangen und auf der Stirn vorliegen. Diese Verletzungen werden oft von Mitessern begleitet. Wenn das bakterielle Wachstum zunimmt, werden die Verletzungen eitrig. Die Verletzungen können sich bei ernsthaften Fällen über den Rücken und die Brust ausbreiten. Bei diesen Formen der Akne treten Geschwülste mit eitrigen Ansammlungen auf, die subkutan miteinander verbunden sind. Aufgrund des Potentials zur Erzeugung von Narben und aufgrund des starken Effektes auf die Persönlichkeit des Jugendlichen, ist es wichtig, die Akne und seborrhoische Zustände zu behandeln. Hohe Dosen von oral zugeführtem Spironolacton wurden bei der Behandlung von Akne und Hirsutismus (Shaw. 1991 erfolgreich verwendet. Die bibliographische Information bezüglich der Behandlung von diesen Erkrankungen durch Antiandrogene zeigt, daß bis jetzt die Behandlung beschränkt war auf: (i) die Verabreichung von Spironolacton "per os", welches die Hypodermis, die Dermis und die tiefsten Schichten der Epidermis erreicht, um mit dem Gewebe-Testosteron zu konkurrieren oder dieses zu hemmen, und (ii) topische Anwendungen von Formulierungen, die Spironolacton enthalten. Die zuvor erwähnte beschränkte Permeation durch die externe Epidermisschicht erklärt die reduzierte Penetration des Spironolactons und die geringen Wirkungen der topischen Anwendungen. Die systemische Verwendung von Spironolacton kann jedoch eine Vielzahl von Nebeneffekten hervorrufen, wie endokrine (da es sich um einen Aldosteron-Antagonisten handelt), neurologische und gastrointestinale, wobei diese mit einer Häufigkeit im Bereich von 75 bis 91 % auftreten (Muhlemann, 1986; Hughes, 1988). Um diese Wirkungen zu vermeiden, wurde topisches Spironolacton getestet (Messina, 1983; Califano, 1990; Pizzino, 1987). Angesichts der geringen Zahl an Publikationen und des Mangels an kommerziellem Erfolg war jedoch diese Verabreichungsroute nicht erfolgreich. Auch Walton (Walton, 1 zeigte, daß kommerziell verfügbare Mittel die Talgexkretion nicht reduzieren. Es kann die Hypothese aufgestellt werden, daß diese Fehlschläge mit der Tatsache verbunden sind, daß die verwendeten Formulierungen zu keiner geeigneten Permeation des zugeführten Steroids an den Wirkungsort führten, und daß das meiste Spironolacton in der äußeren Oberfläche der Haut verbleibt, ohne die durch das Stratum corneum aufgestellte Grenze zu überqueren. Es sollte angemerkt werden, daß die Haut die inneren Organe von der äußeren Umgebung abtrennt und als eine Schutzschicht gegen das Eindringen von Chemikalien dient. Die Haut ist ein Organ, die aus mehreren histologischen Schichten besteht und die als 3 mehrlagige Schichten beschrieben werden kann: die Epidermis, die Dermis und die Hypodermis. Die Epidermis besteht aus 5 Strata: Stratum germinativum, Stratum spinosum, Stratum granulosum, Stratum lucidum und Stratum corneum. Die letztere besteht aus mehreren Lagen von kompakten, flachen, dehydratisierten und keratinisierten Zellen, die physiologisch eher inaktiv und kontinuierlich ausgeschüttet und von den innersten Lagen aufgefüllt werden. Aufgrund der physikalisch/chemischen Eigenschaften ihrer Zellen stellen diese Schichten den Hauptwiderstand für das Eindringen von externen Agenzien dar und wirken somit als eine effiziente Barriere. Moleküle, die sich von der Umgebung in die Haut bewegen, müssen zunächst das Stratum corneum penetrieren und migrieren dann entlang eines Konzentrationsgradienten. Um die Hautpermeabilität und insbesondere die Permeabilität des Stratum corneums und damit auch die Menge der Arzneimittelzuführung durch topische Anwendungen zu erhöhen, kann die Haut entweder mit Applikationen von einem oder mehreren Permeationsverstärkermitteln behandelt oder mit dem Arzneimittel und dem Permeationsverstärker zusammen behandelt werden. Eine andere Möglichkeit zur Erhöhung der Menge des Arzneimittels, welches der Haut zugeführt wird kann darin liegen, eine höhere Konzentration des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffes in der pharmazeutischen Präparation vorzusehen. Ein Zuwachs in der Konzentration des Wirkstoffes könnte zu einer verstärkten Durchdringung der Wirkstoffmenge führen. Dieses Konzept könnte bis zu einem bestimmten Maße funktionieren, wobei es aber durch die Menge des Wirkstoffes beschränkt ist, die durch die Hautbarriere durchdringen kann, wobei dies als ein Dosis-limitierender Schritt anzusehen ist. Verschiedene Verbindungen für die Förderung der Durchdringung der Haut sind im Stand der Technik bekannt. Die wahrscheinlich bekannteste Verbindung eines solchen Durchdringungsverstärkers ist DMSO (Dimethylsulfoxid). DMSO hat jedoch keine FDA- Zulassung. Eine andere bekannte Substanz ist Azon (R), siehe US-Patent Nrn. 3909816, 1-Dodecylhexahydro-2H-azepin-2-on (Nelson Research Development), 4311481 und 4316893. Das US-Patent Nr. 4537776/Cooper, 985 enthält eine ausgezeichnete Zusammenfassung des Standes der Technik bezüglich der Verwendung von binären Systemen für den Durchdringungszuwachs des Stratum corneums. Cooper offenbarte in "Increased skin permeability for lipophilic molecules", veröffentlicht in Journal of Pharmaceutical Sciences. Band 73, Nr. 88 (1984), die Verwendung von Ölsäure als ein Durchdringungsverstärker in Gegenwart von Propylenglycol (siehe auch US-Patent Nr. 4537776). Es wurde ferner gezeigt, daß Neodecansäure ein potenter Verstärker der Naloxon-Durchdringung mit einem geringen Irritationsprofil ist (Aungst, 989). Auch Pyrrolidon-Derivate führen zu einer Steigerung der Permeabilität der Haut für verschiedene Verbindungen, wie von Sasaki, 1990, gezeigt. Dies gilt auch für Lauramid-Derivate gemäß Mirejovsky und Takruri, 1986. Keine der oben erwähnten Erfindungen ode Publikationen bezieht sich jedoch auf das Studium von Spironolacton. Wie durch Chien in "Transdermal controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York 1987. Seiten 69-75, hervorgehoben, fördert ein Verstärker die Durchdringung von verschiedenen Verbindungen in einem unterschiedlichen Maße. Es gibt somit keine allgemeinen oder universellen Verstärker. Als Beispiel werden Ergebnisses dieses Autors im folgenden angezeigt: Verbindung Azon Verstärkungsfaktor durch Propyloleat Propylmyristat Progesteron Estradiol Hydrocortison Indomethacin Die oben gezeigten Ergebnisse belegen deutlich, daß eine optimale Durchdringung einer gegebenen Verbindung nur durch eine sehr sorgfältige experimentelle Untersuchung erzielt werden kann, wie dies in unseren argentinischen Patentanmeldungen Nrn. 315433 und 314479 gezeigt ist. Die Erfindung bezieht sich auf eine Spironolacton-enthaltende Zusammensetzung zur Anwendung auf und zur effektiven Behandlung von Hautbereichen, die an Akne, seborrhoischem Zustand oder Hirsutismus leiden. Die Anmelder haben entdeckt, daß die Zugabe von N,N-Dialkyllauramiden, insbesondere von N,N-Dimethyllauramid, als Hautdurchdringungsverstärker zu dieser Zusammensetzung die Wirkstoffverfügbarkeit in bezug auf den Wirkort sehr stark anwachsen läßt und daß zur gleichen Zeit eine Restwirkung beobachtet wird. Das hier beschriebene, topische Mittel hat therapeutische Effekte, wobei es andererseits unerwünschte Nebeneffekte des Wirkstoffes, wenn dieser oral verabreicht wird, vermeidet. Die Erfindung schlägt ein Medikament für die Behandlung von Testosteronverursachten Hauterkrankungen vor, wobei Spironolacton in einer unterstützenden und kontrollierten Weise direkt auf die Hautgewebe, wo Testosteron gefünden wird, verabreicht wird. Auf diese Weise ist es möglich, effektive Mengen von Antiandrogenen in die erforderlichen Bereiche zu bringen, wobei die ungünstige systemische Route und die Langsamkeit der topischen Anwendungen ohne Verwendung eines Verstärkers vermieden werden. Die Zusammensetzung nach der Erfindung weist effektive Mengen auf, z. B. 0,1 bis 10 Gew.-% von Spironolacton und N,N-(C&sub1;-C&sub4;)Dialkyllauramid als Hautdurchdringungsverstärker für Spironolacton, wobei diese Mengen in einer Mischung mit (1) Emulgatoren, (2) Lösungsmittel für das Spironolacton, (3) Puffer-Salzen in Mengen, die notwendig sind, um den pH zwischen 4,0 und 6,0 zu halten, (4) Wasser und (5) Konservierungsmittel vorliegen. Damit eine Verbindung als Hautdurchdringungsverstärker wirken kann, muß diese Verbindung eine Reihe von unterschiedlichen Anforderungen erfüllen. Die Verbindung muß als erstes dermatologisch akzeptabel sein, so daß sie bei topischer Verwendung auf der Haut keine nachteiligen Effekte auf die Haut ausübt. Die Verbindung muß zweitens mit dem in dem Arzneimittel vorliegenden Spironolacton kompatibel sein. Die Verbindung muß drittens einen wesentlichen Effekt auf die Zunahme der Permeabilität des Spironolactons besitzen. Gemäß der Erfindung wurde die Verwendung von N,N-Dimethyllauramid als Verstärker des Restdurchdringungseffektes von Spironolacton studiert. Es wurde beobachtet, daß N,N-Di(C1-C4)alkyllauramid und insbesondere N,N-Dimethyllauramid als Durchdringungsverstärker mit einer Effektivität wirken, die größer ist als die Effektivität von anderen Verstärkerverbindungen Ferner wurde ein Nebeneffekt auf Spironolacton beobachtet, der bisher nicht bekannt war. N,N-Dimethyllauramid unterscheidet sich deshalb von anderen bekannten Durchdringungsverstärkern, da es die Durchdringung von Spironolacton im Vergleich zu diesen anderen Durchdringurigsverstärkern in einem bemerkenswerten Maße fördert. Ferner wird eine Nebenwirkung auf den aktiven Wirkstoff, Spironolacton, ausgeübt, der insgesamt neu bezüglich der topischen Applikation dieses Wirkstoffes ist. Der Ausdruck "Nebenwirkung" bezieht sich auf die Persistenz der Wirkung des aktiven Wirkstoffes, wie Spironolacton mit annähernd gleicher Intensität trotz der Entfernung des aktiven Wirkstoffes. Es wurde untersucht und schließlich bestimmt, daß die Wirkung von N,N- Dimethyllauramid mit Spironolacton ferner verbessert werden kann, wenn es in Kombination mit einem spezifischen zusätzlichem Verstärker verwendet wird. Der zusätzliche Verstärker ist vorzugsweise einer der bekannten Durchdringungsverstärker, die oben beschrieben sind, und stellt vorzugsweise eine Fettsäure mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Doppelbindungen, eine substituierte Di(C1-C4)alkylfettsäure mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, N-Methylpyrrolidon oder Kombinationen der vorstehenden Verbindungen dar. Die zusätzlichen Verstärker, die am bevorzugtesten sind, sind Ölsäure, N-Methylpyrrolidon und Neodecansäure. Die Menge von Spironolacton liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 1 Gew.-%. Die Menge von N,N-Dimethyllauramid liegt vorzugsweise in dem Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-%. Die Menge des zusätzlichen Verstärkers liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 2,5 bis 10 Gew-%. Ferner werden pharmazeutische Zusammensetzungen beansprucht, die eine sichere, effektive Menge an Spironolacton, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.- %, einen Durchdringungsverstärker, der N,N-Di(niedrig oder C&sub1;-C&sub4; alkyl)lauramid umfaßt, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweisen. Die oben erwähnte pharmazeutische Zusammensetzung kann wahlweise einen zusätzlichen Verstärker beinhalten. Der pharmazeutisch annehmbare Träger umfaßt einen oder mehrere Puffer, Konservierungsmittel Aromazusätze und Arzneimittelträger, um eine Creme mit einem kosmetischen Aussehen zu erzielen. Die folgende Formulierung zeigt eine Zusammensetzung nach der Erfindung. Die Creme oder die Salbe, zu der Spironolacton und N,N- Dimethyllauramid, der Hautdurchdringungsverstärker, für die Zwecke der Erfindung hinzugefügt werden, hat die folgende allgemeine Zusammensetzung. Emulsionswachs 8 - 12 Gew.% Mineralöl 2 - 10 Gew.% Weißes Petrolatum 4 - 12 Gew.% Propylparaben 0,05 - 0,1 Gew.% Methylparaben 0,15 - 0,2 Gew.% Natriumcitrat-Dihydrat 0,6 - 1 Gew.% Zitronensäure, Monohydrat 0,2 - 0,7 Gew.% Gereinigtes Wasser 55 - 75 Gew.% Spironolacton 0,5 - 10 Gew.% Durchdringungsverstärker- N,N-Dimethyllauramid 1 - 12 Gew.% Falls notwendig, kann bis zu 10 Gew.-% Ölsäure oder N-Methylpyrrolidon als zusätzlicher Verstärker zu der in der obigen Tabelle angezeigten Formulierung hinzugefügt werden. Verfahren zur Bestimmung des Durchdringungsverhältnisses von Spirono- lacton 8 bis 16 Wochen alte männliche Mäuse wurden 72 Stunden vor ihrer Tötung durch zervikale Verrenkung an ihrer abdominalen Haut rasiert. Nur Tiere, die keine Irritationen durch das Rasieren zeigten, wurden verwendet. Ein Abschnitt wurde in der vollen Stärke der abdominalen Haut chirurgisch herausgetrennt und zwischen die zwei Abschnitte einer vertikalen Diffusionszelle mit einem 2,2 cm² Oberflächenbereich befestigt, wobei die epidermale Schicht nach oben zeigte. Line gegebene Menge des pharmazeutischen Mittels, weiches verschiedene Konzentrationen von Spironolacton und einem ausgewählten Verstärker enthielt, wurde über die epidermale Schicht verteilt, wobei die dermale Schicht in Kontakt mit einer Lösung von Ethanol/Phosphatpuffer, pH 7,4, 40 Vol.-%, bei 34ºC stand. Die Gegenwart von Spironolacton in dem unteren Becher (Rezeptorphase) wurde zu bestimmten Zeiten durch Entnahme von Proben erfaßt, die anschließend dann mit einem HPLC-Verfahren gemessen wurden. Beispiel 1 Eine Lösung von 1 mg/ml oder ca. 0,1 % Spironolacton in Propylenglycol wurde in die obere Zelle der Diffusionsvorrichtung gegeben. Während den folgenden 48 Stunden wurde der Fluß von Spironolacton gemessen. Der Fluß war sehr langsam und nicht kompatibel mit einem therapeutischen Effekt auf Talgdrüsen. Durch Zugabe von Ölsäure in einer Konzentration von 10 % zu dieser Lösung wurde jedoch eine bemerkenswerte Steigerung des Flusses von Spironolacton durch das Stratum corneum festgestellt. Tabelle 1 Durchführung von Spironolacton durch die Maushaut mit einer mg/ml Lösung in Propylenglycol, ausgedrückt als µg/cm² Zeit (Std.) Propylenglycol Propylenglycol + Ölsäure Dieses Beispiel zeigt, daß Spironolacton eine geringe Permeabilität aufweist, die verhindert, daß der Wirkstoff seinen Wirkort erreicht, obgleich dies durch die Hinzufügung eines Verstarkers überwunden werden kann. Beispiel 2 Eine Creme mit 5 % Spironolacton wurde auf die Spitze der Diffusionsvorrichtung aufgetragen. Die Zusammensetzung der Creme war wie folgt: Spironolacton 5 %, Mischung von Cetearylalkohol und Natriumlaurylsulfat 9 %, leichtes Mineralöl 6 %, Diisopropyladipat 4,5 %, weißes Petrolatum 10,5 %, Mischung von Glycerinmonoesterat und Polyoxyethylenstearat 5 %, Propylparaben 0,05 %, Methylparaben 0,15 %, Zitronensäure, Monohydrat 0,5 %, Natriumcitrat-Dihydrat 0,65 % und Wasser auf 100 %. Die so hergestellte Creme hatte ein exzellentes kosmetisches Aussehen. Tabelle 2 Durchdringung von Spironolacton durch die Maushaut mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die 5 % Spironolacton enthält, ausgedrückt als µg/cm² Zeit Permeiertes Spironolacton Wie Tabelle 2 zeigt, durchquert das von diesem pharmazeutischen Mittel freigesetzte Spironolacton nur mit einer relativ geringen Rate die Haut. Beispiel 3 In diesem Beispiel wurde der Effekt der Zugabe von 2,5 % oder 5 % oder 10 % Isopropylmyristat zu dem pharmazeutischen Mittel, wie oben beschrieben, analysiert. Tabelle 3 Spironolacton-Durchdringung, ausgedrückt als µg/cm² Zeit (Std.) Isopropylmyristat-Gehalt Die Werte sind Durchschnittswerte ± Standardabweichung, wobei n die Zahl der Experimente anzeigt. Gemäß Tabelle 3 führte nur die höchste Konzentration von Isopropylmyristat zu einem bedeutsamen Anstieg in dem Fluß des Spironolactons durch die Maushaut. Beispiel 4 Bei diesem Beispiel wurde der Effekt der Zugabe von 2,5 % oder 10 % von Propylenglycol zu dem pharmazeutischen Mittel, wie oben beschrieben, analysiert. Propylenglycol, das zu dem pharmazeutischen Mittel von Beispiel Nr. 1 in dem Konzentrationsbereich von 2,5 % bis 10 % hinzugefügt wurde, führte zu keinem erhöhten Fluß des Spironolactons (siehe Tabelle 4). Tabelle 4 Spironolacton-Durchdringung, ausgedrückt als µg/cm² Zeit Propylenglycol-Gehalt Null Beispiel 5 Die Wirkungen von verschiedenen Konzentrationen von Ölsäure auf die Spironolacton-Durchdringung wurde unter den Bedingungen ähnlich dem vorhergehenden Beispiel getestet. Tabelle 5 Spironolacton-Durchdringung, ausgedrückt als µg/cm² Zeit Ölsäurekonzentration Null Im Gegensatz zu den mit Isopropylmyristat oder Propylenglycol erzielten Ergebnissen, wo entweder ein leichter Anstieg oder kein Zuwachs in der Durchdringung beobachtet wurde, führte Ölsäure in einer Konzentration von 5 und 10 % zu einem bemerkenswerten Anstieg in der Durchdringung, die bereits nach 3 Stunden evident war. Beispiel 6 Gemäß dem Verfahren der vorhergehenden Beispiele wurde eine Testserie unter Verwendung von Neodecansäure oder N-Methylpyrrolidon durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, daß beide Verbindungen weniger geeignet sind als Ölsäure, um die Durchdringung zu frühen Zeitpunkten zu fördern, obwohl eine ähnlich gute Effizienz nach 24 Stunden beobachtet wurde. Tabelle 6 Spironolacton-Durchdringung, ausgedrückt als µg/cm² Zeit (Std.) N-Methylpyrrolidon Konzentration Null Tabelle 6 B Spironolacton-Durchdringung, ausgedrückt als µg/cm² Zeit (Std.) Neodecansäure-Konzentration Beispiel 7 Ein ähnlicher Test wurde unter Verwendung von verschiedenen Konzentrationen von N,N-Dimethyllauramid durchgeführt. Bei der relativ geringen Konzentration von 5 % zeigte diese Verbindung einen deutlichen Effekt wobei nach 8-stündiger Inkubationszeit die maximale Wirkung bei dieser Konzentration erreicht war (Tabelle 7). Tabelle 7 Spironolacton-Durchdringung, ausgedrückt als µg/cm² Zeit (Std.) Dimethyllauramid Konzentration Null Beispiel 8 Um zu testen, ob eine vorherige Anwendung des Verstärkers (N,N-Dimethyllauramid) eine weitere Zunahme der Durchdringung von Spironolacton bewirkt, wurden die folgenden Experimente durchgeführt. Die abdominale Haut der Maus wurde rasiert und über einen Zeitraum von 72 Stunden wurde dieser Bereich dreimal pro Tag mit der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Beispiel 3 (Kontrollgruppe) oder mit der Zusammensetzung mit N,N-Dimethyllauramid abgedeckt. Am Ende dieses Zeitraumes wurde dieser Bereich mit Wasser gereinigt, herausgeschnitten und in den Zellen befestigt. Unter diesen Bedingungen wurde die Durchdringung von Spironolacton mit einer Creme, die 5 % Spironolacton oder die 5 % Spironolacton plus 10 % N,N-Dimethyllauramid enthielt, getestet. Gemäß den in der Tabelle 8 gezeigten Ergebnissen führte die Vorbehandlung zu einem starken Anstieg der Permeation von Spironolacton. Tabelle 8 Spironolacton-Durchdringung als Verhältnis ausgedrückt Zeit (Std.) Durchdringungsverhältnis Vorbehandlung DML/Vorbehandlung Kontrolle Beispiel 9 Bei diesem Beispiel wird der Effekt von verschiedenen Konzentrationen von Propylenglycolmonolaureat gezeigt. Tabelle 9 Spironolacton-Durchdringung, ausgedrückt als µg/cm² Zeit Std. Propylenglycol-Monolaureat Null Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß dieser Verstärker eine potente Wirkung an frühen Zeitpunkten besitzt. So betrug der Vertärkungsfaktor bei 10 % Konzentration nach 3 Stunden 5,6 und fiel auf 2,2 nach 24 Stunden, Diese Ergebnisse zeigen eine distinktive Wirkung dieses Verstärkers, was für eine topische Creme von großem Wert ist. Ergänzende Tests wurden durchgeführt, um das Durchdringungsverhältnis von Spironolacton zu dem von Ölsäure (OA) und dem von Neodecansäure (NDA), zwei bekannten Verstärkern gemäß dem Stand der Technik. auf die bereits hingewiesen wurde (vide supra), zu vergleichen. Die Tabelle 10 zeigt die Durchdringung, welche mit Proben nach der Erfindung (DML, 10 Gew.-%), mit 10 % Ölsäure (OA) sowie mit 10 % Neodecansäure (NDA) unter ähnlichen Bedingungen gemessen wurde. Wie für Tabelle 8 beschrieben, wurde die Haut mit jedem Verstärker vorbehandelt. Die Werte in Tabelle 10 zeigen, neben einer größeren absoluten Durchdringung (Mikrogramm/cm²) von DML im Vergleich zu OA und NDA, auch eine gößere relative Durchdringung an (Quotient der absoluten Durchdringung nach Tabelle 10 und den Kontrollwerten), wie dies ferner in der Tabelle 11 gezeigt ist. Ferner wurden die Wirkungen der Vorbehandlungen der Verstärker, wie dies bereits in Tabelle 8 gezeigt wurde, hier bestätigt, indem die absolute Durchdringung von 2194,4 Mikrogramm/cm² für DML in Tabelle 10 mit der Durchdringung gemäß Tabelle 7 mit 1195,7 Mikrogramm/cm² ohne Vorbehandlung verglichen wird. Tabelle 10 Spironolacton-Durchdringung, ausgedrückt als µg/cm² mit VorbehandlungZeit (Std.) Kontrolle Tabelle 11 Spironolacton-Durchdringungsverhälmis/Kontrolle mit Vorbehandlung Zeit Std. Kontrolle Während die obigen Beispiele die verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung belegen, wird der Schutzumfang nur durch die Durchführbarkeit beschränkt, die durch die verbesserte Durchdringung von Spironolacton ausgedrückt wird und die der Verwendung einer Chemikalie, wie N,N-Dimethyllauramid, zu einem pharmazeutischen Mittel zugerechnet wird. Die Ergebnisse zeigen ferner deutlich, daß zumindest für Spironolacton es keinen universellen Verstärker gibt und daß ein adäquater Fluß durch die Haut nur durch die Prüfüng von verschiedenen Typen von Verbindungen erzielt werden kann. Obgleich der Stand der Technik lür die theoretische Überlegung nützlich war, erwuchsen die Ergebnisse aus der umsichtigen Prüfüng von multiplen Variablen.

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